AEEA-Prospettive di candidatura AEEA

Il gruppo carbossilico terminale della molecola la rende debolmente acida (pKa ≈ 3,2) e si ionizza completamente in ioni carbossilato (- COO ⁻) a pH fisiologico (7,4). Questa caratteristica può essere utilizzata per progettare meccanismi di rilascio di ADC dipendenti dal pH, in particolare nel microambiente tumorale e nel targeting degli organelli acidi intracellulari, mostrando prospettive promettenti.
Il principio del rilascio dipendente dal pH: i valori di pH del microambiente tumorale (pH 6,5-7,0) e dei lisosomi (pH 4,5-5,0) sono significativamente inferiori a quelli dei tessuti normali (pH 7,4). Utilizzando le proprietà instabili di alcuni legami chimici in condizioni acide, come i legami idrazone, i legami aldeidici e i legami vinil etere, è possibile ottenere un rilascio mirato. Il gruppo carbossilato in questa molecola può fungere da parte di un "interruttore sensibile al pH": ad esempio, collegando un gruppo carbossilico a una molecola contenente ammino tramite un legame sensibile al pH (come la cis aconitina), questo legame può essere idrolizzato in condizioni acide per rilasciare farmaci. In alternativa, i gruppi carbossilici possono formare complessi di coordinazione con ioni metallici, che si dissociano in condizioni acide.
Strategia di progettazione specifica: ① Sistema sinergico carbossilico idrazone: il gruppo carbossilico della molecola viene attivato e reagisce con un farmaco contenente chetone (come la doxorubicina) per formare un legame idrazone. L'emivita dell'idrolisi del legame idrazone è di circa 1 ora a pH 5,0, mentre è stabile a pH 7,4. Il legame etereo nel linker migliora l'idrofilicità, esponendo completamente il legame idrazone agli ambienti acidi. ② Strategia di idrolisi acida della chelazione dei metalli: utilizzando la capacità di coordinazione dei gruppi carbossilici con Fe ³ ⁺ o Zn ² ⁺, viene costruita una rete di coordinazione dei polifenoli metallici. In condizioni acide, il legame di coordinazione si rompe, rilasciando il farmaco incapsulato. ③ Autoeliminazione reattiva al PH: collega il gruppo amminico della molecola al farmaco PABC, ma il legame amminoestere del PABC è stabile in condizioni acide, quindi la strategia richiede l'introduzione di ulteriori gruppi sensibili al pH (come l'anidride dimetil maleica). Esperimenti di rilascio in vitro hanno dimostrato che il tasso di rilascio poteva raggiungere l'85% entro 24 ore a pH 5,0 ed era inferiore al 10% a pH 7,4. Questo rilascio dipendente dal pH è particolarmente adatto per l'ADC mirato al lisosomiale e il rilascio di farmaci interstiziali nel tumore, che possono migliorare ulteriormente la selettività del tumore.