Peptide farmacologico

I peptidi farmaceutici sono una classe di composti composti da aminoacidi legati da legami peptidici, tipicamente costituiti da 2 a 50 aminoacidi, sviluppati per l'uso come farmaci terapeutici. Rientrano tra i tradizionali farmaci chimici a piccole molecole (peso molecolare<500 Da) and large molecule biological drugs (such as antibodies, molecular weight>10000 Da), e costituiscono un'importante categoria di farmaci.
 

Caratteristiche principali e vantaggi:
1. Elevata specificità e potenza: i farmaci peptidici possono legarsi selettivamente a bersagli (come recettori ed enzimi) come ligandi naturali (come ormoni e citochine), quindi di solito hanno forti effetti terapeutici ed effetti collaterali relativamente piccoli.
2. Buona sicurezza: i peptidi vengono infine metabolizzati in aminoacidi nel corpo, solitamente senza tossicità accumulata, e i metaboliti sono innocui.
3. Disegni diversi: organizzando e combinando sequenze di amminoacidi, è possibile progettare peptidi con strutture e funzioni spaziali specifiche per colpire obiettivi "non farmacologici" su cui è difficile agire per le piccole molecole tradizionali.
 

Principali sfide:
1. Difficoltà nella somministrazione orale: viene facilmente degradato dagli enzimi nel tratto gastrointestinale e difficile da assorbire attraverso la parete intestinale.
2. Scarsa stabilità del plasma: facilmente idrolizzato dalle proteasi nel sangue, con conseguente emivita breve.
3. Bassa permeabilità della membrana: solitamente è difficile penetrare nella membrana cellulare, quindi agisce principalmente su bersagli sulla superficie cellulare (come GPCR, canali ionici).
Per superare queste sfide, lo sviluppo di farmaci spesso impiega strategie come modifiche chimiche (come la PEGilazione, la modificazione della catena degli acidi grassi, la ciclizzazione, l'introduzione di D-amminoacidi), nuovi sistemi di somministrazione dei farmaci (come iniezioni, inalatori, cerotti transdermici) e lo sviluppo di farmaci accoppiati a peptidi.
 

Principali categorie ed esempi di peptidi farmaceutici
Alcuni peptidi farmaceutici pesanti o rappresentativi classificati per campo terapeutico:
1. Campo delle malattie metaboliche
Uno dei campi di maggior successo dei farmaci peptidici.
·Agonista del recettore del peptide-1 simile al glucagone:
·Liraglutide,semaglutide, dulaglutide: si tratta di analoghi del GLP-1 che attivano i recettori del GLP-1 per promuovere la secrezione di insulina, inibire la secrezione di glucagone, ritardare lo svuotamento gastrico e ridurre l'appetito in modo dipendente dalla concentrazione di glucosio. È usato per trattare il diabete di tipo 2 e l'obesità. Il simeglutide (nome commerciale Wegovy/Ozempic) è attualmente uno dei farmaci più apprezzati.

Semaglutide è un agonista del GLP-1R ad azione prolungata, selettivo e competitivo in grado di penetrare la barriera ematoencefalica. Semaglutide attiva il GLP-1R per promuovere la secrezione di insulina, inibire lo svuotamento gastrico e l'appetito, migliorando al contempo l'autofagia, inibendo lo stress ossidativo e l'apoptosi. Semaglutide regola anche la funzione mitocondriale e il metabolismo dei lipidi (ad esempio riducendo la produzione di grasso de novo nel fegato). Semaglutide ha attività come l'abbassamento dello zucchero nel sangue, la perdita di peso, la neuroprotezione (come il miglioramento della funzione motoria nei modelli di malattia di Parkinson, la riduzione dell'aggregazione dell'alfa-sinucleina) e il miglioramento della steatosi epatica. Semaglutide può essere utilizzato nella ricerca di malattie neurodegenerative e malattie del fegato, come

diabete di tipo 2, obesità, morbo di Parkinson, malattia del fegato grasso correlata al metabolismo (MASLD) e cancro.

Ricerca in vitro
1. Esperimento sulle lesioni anti A 25-35: semaglutide (1-100 nM; 24 h) ha aumentato significativamente il tasso di sopravvivenza delle cellule SH-SY5Y, ha aumentato l'espressione delle proteine ​​correlate all'autofagia come LC3II, Atg7, Beclin-1 e P62, ha inibito Bax e sovraregolato Bcl-2, migliorando l'autofagia, inibendo l'apoptosi e proteggendo le cellule nervose.
2. Esperimento su cellule di carcinoma orale a cellule squamose (OSCC): Semaglutide (5-40 μ M; 48 h) inibisce in modo dose-dipendente la proliferazione, la migrazione e l'invasione delle cellule Cal27 e HSC4, sovraregola l'E-caderina e sottoregola la vimentina, attiva la via di segnalazione P38 MAPK (aumento dell'espressione di p-P38) e induce l'apoptosi cellulare.
 

Ricerca in vivo
Quando si conducono esperimenti sugli animali, è possibile scegliere l'iniezione sottocutanea o intraperitoneale.
Modello di tumore trapiantato di carcinoma orale a cellule squamose (OSCC)
Semaglutide (3 μmol/kg; iniezione sottocutanea; 3 volte a settimana; 3 settimane) ha inibito significativamente la crescita del volume del tumore in un modello di xenotrapianto di carcinoma orale a cellule squamose (OSCC) di topo nudo, ha sottoregolato i marcatori di proliferazione Ki67 e PCNA, la proteina pro-apoptotica sovraregolata Bax e la proteina anti-apoptotica sottoregolata Bcl xL e ha indotto l'apoptosi delle cellule tumorali attivando la via MAPK P38.
Modello di malattia di Parkinson indotta da MPTP cronico
Semaglutide (25 nmol/kg; iniezione intraperitoneale; una volta ogni 2 giorni; 30 giorni) ha migliorato il modello cronico della malattia di Parkinson indotto da MPTP e la sua disfunzione motoria nei topi, ha aumentato il numero di neuroni positivi alla tirosina (TH) nella substantia nigra, ha ridotto l'aggregazione dell'alfa-sinucleina e l'attivazione delle cellule gliali e ha abbassato il livello del marcatore di stress ossidativo 4-HNE.
Modello di malattia del fegato grasso associata a disfunzione metabolica (MASLD).
Semaglutide (25 μ g/kg/settimana+100 μ g/kg/settimana; Iniezione sottocutanea; Una volta alla settimana; Nel modello di topi con malattia epatica grassa associata a disfunzione metabolica (MASLD) a 11 settimane, il peso, la glicemia e gli enzimi epatici sierici (ALT, AST, AP) erano ridotti, la deposizione di trigliceridi epatici era diminuita, la steatosi epatica e il rigonfiamento degli epatociti erano migliorati e i marcatori adipogenici de novo Acaca e Scd1 erano sottoregolati.
·Insulina e suoi analoghi:
·Insulina aspart, insulina detec e insulina tegu: modificano l'insulina naturale attraverso l'ingegneria genetica, ne modificano il tempo di insorgenza e la durata d'azione e forniscono un controllo della glicemia più flessibile e stabile per i pazienti diabetici.

2. Nel campo della cura dei tumori
·Terapia con radionuclidi recettori peptidici:
·Lutezio-177 DOTATATE: utilizzato per il trattamento dei tumori neuroendocrini gastrointestinali e pancreatici positivi per i recettori della somatostatina. I peptidi (DOTATATE) fungono da "sistema di navigazione" mirato alle cellule tumorali, trasportando isotopi radioattivi (lutezio 177) come "testate" per uccidere le cellule.
·Peptidi coniugati citotossici:
·Peptide Miqin: un peptide della parete cellulare incapsulato in liposomi, utilizzato per il trattamento dell'osteosarcoma non metastatico, in grado di attivare i macrofagi per attaccare il tumore.
·Peptidi terapeutici mirati:
·Kaffizomib: un inibitore del proteasoma (tetrapeptidilchetone modificato) usato per trattare il mieloma multiplo.
3. Campo delle malattie cardiovascolari
·Analogo del peptide natriuretico cerebrale: Nasilide: peptide natriuretico di tipo B- umano ricombinante, utilizzato per il trattamento endovenoso dell'insufficienza cardiaca scompensata acuta, può dilatare i vasi sanguigni, favorire la minzione e ridurre il carico cardiaco.
·Peptide anticoagulante: Bivalirudina: un inibitore diretto della trombina (20 aminoacidi) utilizzato come anticoagulante nella terapia di intervento coronarico percutaneo.
4. Campo antibatterico
·Peptidi antimicrobici o antibiotici peptidici:
·Daptomicina: un antibiotico peptidico ciclico che uccide i batteri Gram-positivi, compreso lo Staphylococcus aureus resistente alla meticillina-, distruggendo il potenziale di membrana delle cellule batteriche.
·Polimixina B/E: un antibiotico peptidico che costituisce uno dei farmaci dell'"ultima linea di difesa" per il trattamento delle infezioni causate da batteri Gram-negativi multiresistenti-come Acinetobacter baumannii e Pseudomonas aeruginosa.
5. Ambiti endocrini e riproduttivi
·Analogi dell'ormone che rilascia la gonadotropina:
·Leuprorelina e Goserelin: agonisti del GnRH. L'uso a lungo termine può inibire la secrezione della gonadotropina ipofisaria, che viene utilizzata per trattare il cancro alla prostata, il cancro al seno, l'endometriosi e la pubertà precoce centrale.
·Analogi della somatostatina:
·Octreotide e Lantreotide: utilizzati per controllare i sintomi dell'acromegalia e trattare le sindromi correlate a tumori gastrointestinali, pancreatici e neuroendocrini (come la sindrome carcinoide).
6. Nel campo delle malattie dello scheletro
·Analogi dell'ormone paratiroideo:
·Teriparatide e Abalotide: sono frammenti di PTH o peptidi correlati che possono favorire la formazione ossea e sono usati per trattare l'osteoporosi grave.
7. Reagenti diagnostici
·Peptidi marcati radioattivi:
·Gallium-68 DOTATATE/DOTATOC: utilizzato per l'imaging con tomografia a emissione di positroni e la diagnosi di localizzazione di tumori neuroendocrini che esprimono i recettori della somatostatina.

I peptidi farmaceutici sono diventati una parte indispensabile del moderno sviluppo dei farmaci grazie alla loro elevata selettività, efficacia e buona sicurezza. Con il rapido sviluppo di tecnologie come peptidi orali, farmaci accoppiati a peptidi, peptidi bifunzionali/multifunzionali e progettazione di peptidi basata su computer e intelligenza artificiale, le prospettive di applicazione dei peptidi farmaceutici saranno ancora più ampie. Stanno passando da una “terra di mezzo” tra i farmaci a piccole molecole e quelli biomacromolecolari a una categoria di farmaci mainstream in grado di colpire con precisione le malattie refrattarie e che presenta vantaggi terapeutici unici.